1月Nature：生物医学研究十大亮点速览
一、DNAzyme切割RNA的分子机制
二、预测人类心血管疾病
三、致病菌耐药性的自然起源
四、载脂蛋白作为假病毒进入细胞的受体
五、促进锻炼的科学方法
六、新冠病毒Alpha毒株的竞争优势
七、新冠Omicron毒株可逃逸大量中和抗体
八、新器官大小如何控制？
九、克服耐药细菌的新化合物
十、中国科学家解析水稻对抗瘟病真菌新机制
一、DNAzyme切割RNA的分子机制
脱氧核酶（DNAzyme）是具有催化活性的DNA序列，包括一个由大约15个核苷酸组成的催化核心，两侧是位于催化核心的左右两边的结合短臂，每个结合臂大约长10 nt。虽然催化核心的序列是固定的，但结合臂可以被修改。脱氧核酶（DNAzyme）是精确高效的生物催化剂，经过设计的DNAzyme可以靶向切割几乎任意RNA分子，但它们在医学上的应用仍然困难重重。2022年1月6日的NATURE正式发表标题为“Time-resolved structural analysis of an RNA-cleaving DNA catalyst”论文。来自德国杜塞尔多夫大学、波恩大学和尤利希研究中心的研究人员在原子分辨率下研究了DNAzyme实时发挥作用的分子机制。该研究成果有望推动精准靶向病毒、癌症或受损神经细胞中的有害RNA分子，从而制备新的治疗性候选药物实体。
二、预测人类心血管疾病
中性粒细胞是构成机体第一道防线的免疫细胞，但它们的功能异常也可能会损害健康细胞，包括心血管系统中的细胞。研究表明，血液中性粒细胞的比例与心血管疾病的高风险以及其严重性紧密关联。然而，仅仅清除中性粒细胞似乎并不能保护心血管系统，这可能是因为中性粒细胞的清除会减弱机体对病原体的抵抗能力。近日，来自西班牙的科学家们在国际顶学术杂志NATURE杂志上发表了题为“Behavioural immune landscapes of inflammation”的研究论文。作者团队为了解决这个问题，着手利用高分辨率的活体显微镜鉴别会引发血管损伤的特殊类型中性粒细胞，并设计出了一套高度新颖的计算系统，可通过对大小、形状和运动改变的简单测量来分析细胞在血管中的行为。作者研究发现，循环系统内的中性粒细胞在炎性反应中会获得不同的行为模式，并识别出了与人类心血管疾病相关的中性粒细胞的有害行为。本研究提供的重要信息，或许有助于开发减轻心肌梗塞等心脏疾病后遗症的新型疗法。
三、致病菌耐药性的自然起源
80多年前抗生素的发现使人类和动物的健康得到显著改善。尽管环境中的细菌对抗生素的耐药性由来已久，但人类病原体的耐药性被认为是现代现象，是由抗生素的临床应用所驱动的。2022年1月5号，来自英国剑桥大学、韦尔科姆基金会桑格研究所、皇家植物园邱园和丹麦血清史坦顿研究所等研究机构的研究人员在Nature杂志上发表了题为“Emergence of methicillin resistance predates the clinical use of antibiotics”论文。作者团队追踪了金黄色葡萄球菌的遗传历史，发现这种细菌在大约200年前首次对抗生素甲氧西林产生了耐药性。
四、载脂蛋白作为假病毒进入细胞的受体
甲病毒类倾向于感染包括人类在内的脊椎动物和昆虫等节肢动物。虽然我们已经解析了大量甲病毒的受体，但其中的大多数在脊椎动物和无脊椎动物宿主中并不一致。2021年12月20日，来自美国哈佛医学院和德克萨斯大学的研究人员在Nature杂志上在线发表了题为“VLDLR and ApoER2 are receptors for multiple alphaviruses”的论文。作者鉴定出极低密度脂蛋白受体(VLDLR)是原型甲型病毒在哺乳动物中的受体，而进一步的分析表明，在进化过程中脊椎动物与节肢动物的受体同源物大多可以作为甲病毒的功能性受体。据此，作者提出某些甲病毒感染宿主广泛，是由于它们与进化保守的脂蛋白受体的接触。总之，本研究有助于寻找潜在的预防策略和治疗假病毒感染的药物。
五、促进锻炼的科学方法
假期的美食总是令我们的心态备受天战，最终屈服的我们又会下定决心锻炼身体，决心往往短暂，身体无可奈何地开始发胖。虽然已有很多研究试图找到让人们长期改变运动习惯的灵丹妙药，但大多数措施都收效甚微。本月初，来自美国宾夕法尼亚大学和卡内基梅隆大学等机构的研究人员在Nature杂志上发表了题为“Megastudies improve the impact of applied behavioural science”的研究论文。在这项研究中，作者对这个问题采取了一种新的研究的方法。他们决定放弃单一的、独立的研究，而选择了一个包括数千名参与者的大规模项目，并开展了宾夕法尼亚大学的“良好行为改变计划（Behavior Change for Good Initiative）”。这项大型研究（megastudy ）设置在一个现场，即24小时健身中心（24 Hour Fitness），并从该组织的会员中招募了61293名参与者。这些参与者被随机纳入这项研究的不同处理方法（即处理组）。以往的公正评判方式所做出判断未能预测出哪种干预措施是最有效的，这凸显出同时测试许多观点的价值。因此，也凸显了这种大型研究对提高行为科学证据价值的重要潜力。
六、新冠病毒Alpha毒株的竞争优势
了解SARS-CoV-2某种毒株比其他毒株更加流行的原因，对于长期抗击COVID-19大流行具有重要价值。本月，来自瑞士伯尔尼大学和德国弗里德里希-勒夫勒研究院等研究机构的研究人员在Nature上发表了题为“Enhanced fitness of SARS-CoV-2 variant of concern Alpha but not Beta”的重要论文，作者通过平行比较不同的新出现的SARS-CoV-2变体的扩散和传播，为上述问题提供了重要答案。由于新的SARS-CoV-2变体不断出现并推动大流行，这些作者在动物（体内）和细胞培养模型（体外）中研究了新出现的变体。这种方法如今适用于比较新变体，如Delta变体和Omicron变体。这项新研究的独创性在于将这些变体置于多种模型中进行直接竞争，深刻揭示了部分变体在全球迅速传播的优势因素，对于预防未来的优势毒株的广泛传播具有重要价值。
七、新冠Omicron毒株可逃逸大量中和抗体
SARS-CoV-2的Omicron变体于2021年11月在南非首次发现，此后迅速扩散到全世界。根据预计，它将在几周或几个月内成为主导毒株。初步流行病学研究已表明Omicron变体比目前的主导毒株（Delta变体）更具传播性。它能够传播给已经接种过两剂疫苗的人和以前被感染的人。来自法国国家健康与医学研究院（INSERM）、法国国家科学研究中心（CNRS）、巴斯德研究所、奥尔良地区医院、巴黎蓬皮杜医院（AP-HP）和比利时鲁汶大学等研究机构的研究人员，近日在Nature杂志上发表了题为“Considerable escape of SARS-CoV-2 Omicron to antibody neutralization”的研究论文。作者研究了Omicron变体对临床实践中用于预防高危人群患上严重疾病的单克隆抗体的敏感性，以及对以前感染过SARS-CoV-2或接种过疫苗的人血液中的抗体的敏感性。他们将Omicron变体的敏感性与Delta变体的敏感性进行了比较，并证实Omicron变体对中和抗体的敏感性比Delta低得多。
八、新器官大小如何控制？
袖珍鲤（Paedocypris）是世界上最小的鱼，体长仅7毫米；而作为世界上最大的鱼类，鲸鲨的平均体长可达9米。尽管大小相差仿佛隔着天堑，但袖珍鲤和鲨鱼却有着许多相同的基因和相似的解剖结构，而它们的背鳍和尾鳍、鳃、胃和心脏的体积差了几千倍！这种小鱼的器官和组织是如何形成的？它们的器官和组织是如何迅速停止生长的，而不会长到像鲸鲨那样大？近日，来自瑞士日内瓦大学（UNIGE）和德国马克斯-普朗克复杂系统物理研究所（MPIPKS）的研究人员跟踪了果蝇不同大小的组织的细胞中的一种特定成形素解决了这个谜题，并通过使用数学方程从物理学角度回答了这个基本问题。相关研究结果于2021年12月22日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Morphogen gradient scaling by recycling of intracellular Dpp”。作者发现，组织越小，成形素DPP梯度从其扩散源的扩散度就越小；而组织越大，成形素DPP梯度的扩散度就越大。
九、克服耐药细菌的新化合物
近年来，随着人类对抗生素的使用越来越广泛和依赖，公共卫生专家越来越紧迫地意识到新出现的耐药菌株将使曾经强大的抗生素失去作用。而联合国最近预测，在未来十年内多药耐药性感染会使至少2400万人陷入极端贫困，并在2050年前造成每年1000万人死亡。如今，多药耐药细菌不仅能无视青霉素、四环素等畅销药物，甚至还能躲避一种被视为杀手锏的重要抗生素——粘杆菌素（colistin）。而当粘杆菌素失效时，医生就再也找不到有效的治疗药物了。而要破除这一困境，我们必须与细菌展开“军备竞赛”、开发出新的抗菌药物。2022年1月27日，来自美国洛克菲勒大学的研究人员在Nature杂志论文发表了标题为“A naturally inspired antibiotic to target multidrug-resistant pathogens”的重要论文。作者报告了一种新型可能战胜粘杆菌素耐药性的化合物。在动物实验中，这种候选抗生素可以高度强效抑制极其危险的病原体，比如鲍曼不动杆菌（医疗机构中最常见的感染原因）。这一发现可能会开启一类新型抗生素，增加人类对超级耐药菌株的应对手段。
十、中国科学家解析水稻对抗瘟病真菌新机制
水稻生产对全世界的粮食安全至关重要，然而稻瘟病真菌（Magnaporthe oryzae）在全世界范围内造成破坏性作物产量和经济损失。因此，开发和培育对稻瘟病具有广谱抗性的水稻，对确保全球粮食生产具有重要价值。相关研究结果于2021年12月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“NLRs guard metabolism to coordinate pattern- and effector-triggered immunity”。何祖华课题组在2017年便确定了广谱抗稻瘟病基因Pigm。在这项新的研究中，他们首次发现免疫蛋白PigmR支配着与真菌毒力效应蛋白的军备竞赛，其竞争模式取决于防御分子产生的关键代谢途径，这使得基础抗性（basal defense， PTI）和小种专化抗性（race-specific defense， ETI）同步进行。在这项新的研究中，中国科学院分子植物科学卓越创新中心的何祖华（He Zuhua）课题组报告了一个新的免疫-代谢调控网络，并在赋予水稻对稻瘟病真菌广谱抗性的遗传和分子机制方面取得了突破。
参考文献
2. Crainiciuc, G., Palomino-Segura, M., Molina-Moreno, M. et al. Behavioural immune landscapes of inflammation. Nature 601, 415–421 (2022). hdoi: 10.1038/s41586-021-04263-y
3. Larsen, J., Raisen, C.L., Ba, X. et al. Emergence of methicillin resistance predates the clinical use of antibiotics. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04265-w
4. Clark, L.E., Clark, S.A., Lin, C. et al. VLDLR and ApoER2 are receptors for multiple alphaviruses. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04326-0
5. Milkman, K.L., Gromet, D., Ho, H. et al. Megastudies improve the impact of applied behavioural science. Nature 600, 478–483 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04128-4
6. Planas, D., Saunders, N., Maes, P. et al. Considerable escape of SARS-CoV-2 Omicron to antibody neutralization. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04389-z
7. Ulrich, L., Halwe, N.J., Taddeo, A. et al. Enhanced fitness of SARS-CoV-2 variant of concern Alpha but not Beta. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04342-0
8. Michailidi, M.R., Hadjivasiliou, Z., Aguilar-Hidalgo, D. et al. Morphogen gradient scaling by recycling of intracellular Dpp. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-04346-w
9. Wang, Z., Koirala, B., Hernandez, Y. et al. A naturally inspired antibiotic to target multidrug-resistant pathogens. Nature 601, 606–611 (2022). doi: 10.1038/s41586-021-04264-x
10. Zhai, K., Liang, D., Li, H. et al. NLRs guard metabolism to coordinate pattern- and effector-triggered immunity. Nature 601, 245–251 (2022). doi: 10.1038/s41586-021-04219-2
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